Безопасность антикольвунсантов в период беременности

Большинство антиконвульсантов обладают тератогенным потенциалом. Предполагают,что риск развития врожденных аномалий при применении во время беременности монотерапии препаратами этой группы удваивается, а при применении комбинированной терапии - утраивается по сравнению с популяционным уровнем. Максимальный риск при монотерапии ассоциируется с применением высоких доз вальпроевой кислоты. Использование антиконвульсантов на ранних сроках гестации ассоциируется с дефектами сердца, нервной трубки, конечностей и гениталий, характерными черепно-лицевыми аномалиями, микроцефалией, расщелинами губы и нёба, а также с замедлением внутриутробного роста.
Следует отметить, что данные о безопасности антиконвульсантов во время беременности получены преимущественно в исследованиях с участием женщин, страдающих эпилепсией, поэтому при их оценке надо учитывать, что сама эпилепсия способствует повышению риска врожденных аномалий примерно в 4 раза. Влияние БАР на риск развития врожденных уродств не установлено, однако депрессивные расстройства ассоциируются с повышенной тератогенностью

Вальпроева кислота относится к наиболее хорошо изученным антиконвульсантам при беременности. Данные национальных регистров и проспективных исследований однозначно свидетельствуют о значительном повышении риска развития у ребенка анатомических дефектов и нейроповеденческой токсичности в случае внутриутробного воздействия вальпроата, однако частота развития врожденных аномалий при монотерапии вальпроевой кислотой, согласно регистрам разных стран, различается и составляет 6,2% из 715 случаев в регистре Соединенного королевства, 10,7% из 149 случаев в Североамериканском регистре и 17,1% из 110 случаев в австралийском регистре. Это может объясняться разницей в размерах выборки, периоде наблюдения и методах оценки. Большинство исследователей придерживаются мнения, что врожденные аномалии при применении вальпроата во время беременности развиваются в 6-11% случаев. Согласно результатам метаанализа, в который были включены данные регитров и других исследований 959 исследований, 65 533 беременных женщин с эпилепсией и 1 817 024 здоровых женщины), риск развития больших врожденных аномалий различных органов и систем при монотерапии вальпроатом составил 10,735.
Результаты исследований постоянно указывают на то, что риск развития больших врожденных аномалий при применении вальпроата беременными в 2-4 раза выше , чем при применении карбамазепина и ламотриджина.
К наиболее характерным врожденным дефектам, вызываемым препаратом, относится расщелина позвоночника. Частота дефектов нервной трубки при использовании вальпроата в I триместре беременности может достигать 5-95, хотя в некоторых исследованиях она составляла 1-2%, что превышает популяционный уровень в 10-20 раз. Другими проявлениями «вальпроатного» синдрома являются сердечно-сосудистые, черепно-мозговые, урогенитальные, дигитальные и респираторные аномалии, a также отставание детей в развитии. По данным Регистра антиэпилептических препаратов больницы Массачусетс (Antiepileptic Drug Registry at Massachusetts General Hospital), риск сердечно-сосудистых аномалий так же, как дефектов нервной трубки, при применении вальпроата во время беременности составляет 8%, что значительно выше, чем при применении солей лития.
Действие вальпроата на нервную трубку проявляется в случае его
применения в первые 17-30 дней после зачатия, риск увеличивается при использовании высоких доз и соответственно при повышении концентрации препарата в сыворотке крови. В большинстве исследований был продемонстрирован дозозависимый характер тератогенного эффекта вальпроевой кислоты. Врожденные аномалии редко развивались при ее применении в суточной дозе ниже 1000 мг и концентрациях в крови ниже 70 мкг/мл. При применении в дозе _<_1000 мг/сут особенно выражение снижается частота поражений нервной трубки. Дальнейшее уменьшение дозы, по данным анализа 5 европейских исследований, не приводит к снижению риска врожденных аномалий. Последние наблюдались с одинаковой частотой в группах женщин, получавших вальпроат в дозах 600-1000 мг/сут и менее 600 мг/сут. В то же время по данным Австралийского регистра беременности, критическая суточная доза вальпроата, сопряженная с повышением частоты врожденных аномалий, составляет не 1000 мг, а 1400 мг. В регистре беременности Соединенного королевства зависимость тератогенного эффекта вальпроата от применяемой дозы вообще не обнаружена.
Однако результаты большинства исследований подтверждают наличие взаимосвязи между дозой вальпроата и риском тератогенности. Критической дозой считается 1000 мг/сут. С целью профилактики врожденных аномалий при применении вальпроевой кислоты во время беременности рекомендуется назначать фолиевую кислоту в суточной дозе 3-5 мг. В последнее время эффективность профилактического назначения фолиевой кислоты стала подвергаться сомнению. В недавно опубликованном метаанализе 5 рандомизированных и квазирандомизированных исследований с участием 6 105 женщин было показано, что фолиевая кислота в виде монотерапии или в комбинации с другими витаминами и минералами предотвращает дефекты нервной трубки, но не оказывает протективного действия в отношении других врожденных аномалий.
Помимо врожденных дефектов вальпроат может вызывать замедление внутриутробного роста и уменьшение окружности головы у новорожденного. У детей, матери которых получали вальпроат незадолго до родов, описаны замедление частоты сердечных сокращений, транзиторные симптомы гепатотоксичности и гипогликемии, снижение уровня фибриногена и кровотечения у новорожденных. Возможно развитие синдрома отмены у новорожденных, клинически проявляющегося раздражительностью, беспокойством, нарушением питания и изменением мышечного тонуса.
Внутриутробное воздействие вальпроата ассоциируется с повышенным риском когнитивных и поведенческих проблем у детей, которые значительно чаще наблюдаются при применении во время беременности данного препарата по сравнению с другими антиконвульсантами. Особенно высокий риск нейроповеденческих нарушений наблюдается при применении вальпроата в комбинации с другими психотропными средствами. В одном из небольших исследований отставание в развитии встречалось у 71% детей, матери которых во время беременности получали монотерапию вальпроевой кислотой, и у 90% детей матерей, получавших ее комбинацию с другими антиконвульсантами. Эти данные подтверждаются и результатами недавно выполненного систематического обзора.
В проспективном исследовании NEAD (Neurodevelopmental Effects of Antiepileptic Drugs), направленном на изучение отдаленных когнитивных и поведенческих эффектов у детей, внутриутробно подвергшихся воздействию противоэпилептических препаратов (28 центров Соединенного королевства и США, 322 пары мать/ребенок), серьезные нежелательные исходы (врожденные аномалии, отставание в развитии или смерть) при применении вальпроата наблюдались в 25% случаев, а в З-летнем возрасте у детей, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроата, отмечены более низкие показатели тестов IQ, чем у детей, п0двергшихся воздействию Других антиконвуньсантов. IQ у детей, матери которых получали вальпроат, был в среднем на 9 баллов ниже, чем у детей, матери которых получали ламотриджин, на 7 баллов ниже, чем у детей, подвергшихся воздействию фенитоина, и на 6 баллов карбамазепина. Ассоциация между применением вальпроата и IQ носила дозозависимый характер, однако в связи с выраженной индивидуальной вариабельностью определить наиболее безопасную дозу вальпроата не удалось.

30 июня 2011 г. Агентство США по контролю пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) опубликовало заявление по безопасности вальпроата, целью которого является привлечение внимания специалистов здравоохранения к повышенному риску нарушений когнитивных функций у детей, внутриутробно подвергшихся воздействию вальпроата.
Согласно результатам метаанализа Meador ег аl. (2009), в который были включены данные 4411 женщин, получавших во время беременности карбамазепин, частота больших врожденных аномалий у детей, подвергшихся воздействию этого препарата, составила 4,6% и оказалась достоверно ниже, чем при применении других антиконвульсантов. По данным Регистра беременности Соединенного королевства, общая частота врожденных аномалий при монотерапии данным препаратом во время беременности была равна 2,2%. Частота развития дефектов нервной трубки при лечении беременных карбамазепином составляет от 0,5 до 1%. Дефекты нервной трубки не возникают, если карбамазепин назначается спустя 4 недели после зачатия, т.е. после закрытия нервной трубки. Однако его применение в этот период ассоциируется с другими мальформациями. В ряде исследований был выявлен повышенный риск ротолицевых расщелин при внутриутробном воздействии карбамазепина, причем в одном из них этот риск в 24 раза превышал таковой у населения в целом. В небольшом проспективном исследовании, включавшем 35 женщин, получавших карбамазепин в I триместре, черепно-лицевые дефекты наблюдались у 11% родившихся живыми детей, гипоплазия пальцев/ ногтей - у 26%, отставание в развитии — у 20%. В исследовании Thomas et al., проведенном в индийской популяции, была выявлена повышенная частота (6,3%) дефектов сердца у новорожденных. В то же время, по данным Регистра Соединенного королевства, частота дефектов сердца (0,7%) у детей, подвергшихся внутриутробному воздействию карбамазепина, не отличалась от таковой у населения в целом.
Применение карбамазепина во время беременности ассоциировалось с пониженным весом ребенка при рождении и уменьшением окружности головы.
Карбамазепин может вызывать дефицит витамина К у плода, приводя к развитию кровотечений у новорожденного и нарушению морфологии лица. Кроме того, описаны случаи транзиторной гипербилирубинемии у новорожденных.
В выше упомянутом исследовании NEAD серьезные нежелательные исходы наблюдались у 14% детей, матери которых получали во время беременности карбамазепин. Это исследование также выявило негативное дозозависимое влияние карбамазепина на вербальные функции детей 2-3 лет, подвергшихся его воздействию в пренатальном периоде. Данные других исследований в отношении нейроповеденческой токсичности карбамазепина противоречивы, однако считается, что он не вызывает серьезных нарушений когнитивных функций. В целом риск неблагоприятных исходов беременности, включая отставание в развитии детей, при применении карбамазепина беременными значительно ниже, чем при применении вальпроата.
Следует помнить о том, что у женщин, начавших прием карбамазепина после зачатия, по сравнению с женщинами, принимавшими его ДО беременности, повышен риск развития серьезных побочных реакций (агранулоцитоз, печеночная недостаточность, синдром Стивенса-Джонсона), т. к. риск развития этих эффектов наиболее высок в первые 8 недель лечения.
Безопасность окскарбазепина изучена у беременных плохо. В нескольких исследованиях повышенного риска врожденных аномалий при монотерапии препаратом не выявлено.
Ламотриджин по классификации FDA относится к категории С, т.е. риск, связанный с его применением, оценивается ниже, чем при применении вальпроата и карбамазепина. Тератогенные эффекты ламотриджина были обнаружены в доклинических исследованиях на животных. Данные о тератогенном потенциале ламотриджина у людей достаточно противоречивы. Согласно результатам анализа регистров беременности и других исследований, большие врожденные аномалии наблюдаются у 2,6-З,2% детей, внутриутробно подвергшихся действию этого препарата, что не отличается от частоты врожденных аномалий у населения в целом. Однако,в одном из регистров беременности был показан повышенный риск развития лицевых расщелин под влиянием ламотриджина (0,89% из 564 случаев). Аналогичные результаты были получены и в ряде других исследований.
Анализ регистра беременности Соединенного королевства позволил выявить дозозависимый характер тератогенного эффекта ламотриджина. Повышение риска развития врожденных дефектов наблюдалось при его применении в высоких суточных дозах (выше 200 мг/сут). Однако в Австралийском регистре беременности такая зависимость не наблюдалась. Она также не обнаружена и в регистре производителя Ламиктала при его применении в дозах до 400 мг/сут. Данные о применении у беременных ламотриджина в более высоких дозах были слишком ограничены и не позволили провести анализ. В недавно опубликованном большом когортном исследовании, основанном на данных регистров разных стран, достоверного повышенного риска врожденных аномалий под влиянием внутриутробного воздействия ламотриджина не выявлено. При применении препарата В I триместре (1 019 случаев) большие врожденные аномалии наблюдались у 38 детей (3,7%). По данным Североамериканского регистра риск мальформаций при использовании монотерапии ламотриджином (n = 1441) составил 1,9%. Таким образом, повышение риска развития ротолицевых расщелин под влиянием ламотриджина остается не доказанным.
Ограниченность и противоречивость данных не позволяют сделать окончательного заключения о тератогенном потенциале ламотриджнна, однако он представляется более безопасным, чем вальпроат и карбамазепин. В исследовании NEAD, серьезные нежелательные исходы зарегистрированы у 2% детей, матери которых получали во время беременности ламотриджин, что существенно ниже, чем при применении во время беременности вальпроата (25%) или карбамазепина (14%).
На сегодняшний день не описано акушерских или неонатальных осложнений, связанных с применением во время беременности монотерапии ламотриджином. Сведения о нейроповеденческой токсичности ламотриджина ограничены. В исследовании, проследившем до достижения 1 года 23 ребенка, внутриутробно подвергшихся воздействию препарата, не было выявлено отклонений B развитии. Аналогичные данные получены в другом исследовании с участием 62 детей, наблюдение за которыми проводилось в течение первого года жизни.
У новорожденных, внутриутробно подвергшихся действию ламотриджина, потенциально возможно развитие токсических эффектов, включая кожные сыпи. Повышенный риск их развития связан с тем, что ламотриджин метаболизируется преимущественно путем глюкуронирования - видом метаболизма, который находится у новорожденных в крайне незрелом состоянии.

Данные о безопасности топирамата в период беременности еще
более ограничены.
В 2 небольших исследованиях, основанных на данных регистров, повышенного риска врожденных аномалий не выявлено. В одно из них были включены только женщины с эпилепсией, В другое женщины, принимавшие топирамат по неуточненным показаниям. Результаты последнего исследования показали, что частота негенетических мальформаций при применении топирамата составляет 4,9% по сравнению с 3,4% в контрольной группе (статистически недостоверная разница). Однако применение топирамата в данном исследовании ассоциировалось со снижением веса новорожденных (без снижения гестационного возраста). В исследовании, основанном на данных Регистра эпилепсии и беременности Соединенного королевства, частота больших врожденных аномалий при монотерапии топираматом (70 случаев) составила 4,8%, при комбинированной терапии (13 случаев) — 11,2% . В апреле 2011 г. FDA на основании анализа данных регистров беременности противоэпилептических препаратов Северной Америки и Соединенного королевства пришло к заключению, что использование топирамата во время гестации сопряжено с повышенным риском возникновения расщелин губы и нёба, и перевело его из категории безопасности С в категорию D. Относительный риск ротолицевых расщелин, по данным североамериканского регистра, при внутриутробном воздействии топирамата повышался по сравнению с общепопуляционным уровнем в 21‚3 раза‚ по данным регистра Соединенного королевства - в 16 раз.
В популяционном исследовании с использованием данных регистров разных стран повышенного риска врожденных аномалий при применении топирамата, а также леветирацетама и габапентина, не продемонстрировано. Большие врожденные аномалии наблюдались из 108 детей (4,6%), подвергшихся внутриутробному 1 1% воздействию топирамата, 1 из 59 детей (1,7%) - воздействию габапентина, и ни у одного из 58 детей, матери которых получали леветирацетам.
Частота больших врожденных аномалий B исследовании, включавшем 147 беременных женщин, получавших леветирацетам, составила 2%, малых - 4,8% [154]. При этом в 11% случаев было неизвестно, принимала ли женщина препарат в виде монотерапии или в составе комбинированной терапии. В целом данных об использовании габапентина и леветирацетама у беременных настолько мало, что их практически невозможно анализировать.
Риск тератогенного эффекта наиболее высок при комбинированном применении антиконвульсантов. Некоторые эксперты считают наиболее опасной комбинацию вальпроата с карбамазепином, особенно в случае, если В семейном анамнезе имеются случаи дефектов нервной трубки. Однако в последние годы особое беспокойство вызывает сочетанное применение вальпроата и ламотриджина. Например, по данным Регистра беременностей Соединенного королевства большие врожденные аномалии наблюдались у 9,6% детей, матери которых принимали комбинацию вальпроата и ламотриджина (n. =,141), и полностью отсутствовали у детей, подвергшихся воздействию комбинации карбамазепина и ламотриджина (n = 118) [79]. Сходный риск при использовании комбинации вальпроата с ламотриджином (9,1%) был продемонстрирован и в исследовании, основанном на данных Североамериканского регистра применения противоэпилептических препаратов во время беременности. В то же время риск врожденных аномалий при использовании ламотриджина в комбинации с другими антиконвульсантами составил 2,9% (при монотерапии ламотриджином - 1,9%). Предполагают, что вальпроат снижает ассоциированную с беременностью индукцию метаболизма ламотриджина и, таким образом, способствует повышению его концентраций в крови.
Однако наиболее высокий риск мальформаций (15,4%), по данным Североамериканского регистра, был сопряжен с применением во время беременности комбинации вальпроата с карбамазепином. При лечении беременных комбинацией карбамазепина с другими антиконвульсантами риск врожденных аномалий не превышал популяционного уровня (2,5%). По данным систематического обзора, проанализировавшего 59 исследований (регистры беременности и когортные исследования) с участием 65 533 беременных женщин с эпилепсией, риск мальформаций при политерапии повышается в том случае, если комбинации включают вальпроат, фенобарбитал или фенитоин