Гиперпролактинемия при приёме нейролептиков.

"Гипер" означает избыток чего-либо. Гиперпролактинемия - это состояние, для которого характерно повышенное содержание пролактина (гормона гипофиза) в крови.

Концентрация пролактина в сыворотке крови взрослых женщин составляет 10-12 (до 20) нг/мл, у мужчин – ниже 10 нг/мл. Пролактин, как и другие гормоны, секретируется пульсирующим образом. В период сна секреция пролактина увеличивается (пик – в середине сна) до 17-18 нг/мл и снижается в течение дня, достигая минимальных значений к полудню – 6-7 нг/мл.

Биологическое действие пролактина многообразно, все эффекты подразделяют на семь категорий: влияние на репродукцию и лактацию, водно-солевой обмен, морфогенез и рост, обмен веществ, поведенческие реакции, иммунорегуляцию, эктодерму и кожу.

В физиологических условиях стимуляция высвобождения пролактина наблюдается во время сна, стресса, физической нагрузки, акта сосания, полового сношения (у женщин), в период беременности, приема белковой пищи.

ЧТО ТАКОЕ ПРОЛАКТИН (ПРЛ)?

Пролактин - это гормон, который образуется и выделяется клетками передней доли гипофиза.

Пролактин был открыт в 1928 году как лактогенная субстанция, присутствующая в экстрактах гипофизов коров. Однако как отдельный гормон у человека пролактин был идентифицирован только в 1970 году. Пролактину принадлежит более 80 различных биологических действий и более 300 биологических функций, он обладает большим количеством действий, чем все гипофизарные гормоны в совокупности. Благодаря этому ученые в свое время предлагали переименовать пролактин и назвать его версатилином – «вездесущим и всемогущим гормоном».

Необходимо различать 2 вида гиперпролактинемии: физиологическую и патологическую.

Физиологическая гиперпролактинемия не связана с заболеваниями. Концентрация пролактина может увеличиваться во время глубокого сна, сильной физической нагрузки, кормления грудью, при беременности, половом акте, стрессе.

Патологическая гиперпролактинемия – повышение уровня пролактина на фоне того или иного заболевания или приема медикаментов (нейролептики), требующее лечения.

Физиологическое действие пролактина.

Иммунная система.

- Пролактин оказывает иммуномодулирующее действие путем усиления миграции лейкоцитов и активации фибробластов.
- Снижение и повышение пролактина снижает иммунный ответ.
- Пролактин увеличивает продукцию иммуноглобулинов М и G, гамма-интерферона.
- Повышение пролактина в сыворотке крови является ранним маркером отторжения трансплантата при пересадке органов.

Углеводный и жировой обмены.

- Пролактин участвует в регуляции активности ферментов и транспортных факторов в жировой ткани, являясь тем самым модулятором строения и массы тела.
- Повышенный уровень пролактина ассоциирован с набором веса и развитием ожирения.
- ПРЛ повышает активность бета-клеток поджелудочной железы, приводя к снижению толерантности к глюкозе и инсулинорезистентности.

Водно-электролитный обмен.

- В почках, воздействуя на ПРЛ-зависимые рецепторы, способствует задержке воды, усиливая эффекты антидиуретического гормона – альдостерона.
- Подавляет транспорт натрия и увеличивает транспорт калия в эпителии молочных желез.
- Обеспечивает переход жидкости, натрия, хлоридов и кальция через мембрану эпителия кишечника.
- Подавляет транспорт воды в амнионе у человека.

При всей широте спектра биологического действия пролактина, основная его функция у женщин и мужчин – регуляция репродуктивной системы.
Поэтому повышенный уровень пролактина, как правило и в первую очередь, приводит к нарушениям этой системы и формированию синдрома гиперпролактинемии.

Физиологическое действие пролактина у женщин.

Молочные железы:

- Обеспечивает развития молочных желез – маммогенез.
- В период беременности совместно с кортизолом, плацентарным лактогеном, эстрогенами, прогестероном стимулирует развитие секреторного аппарата молочной железы.
- В послеродовом периоде стимулирует образование молока в молочных железах.

Матка и яичники:

- Поддерживает существование желтого тела и образование в нем прогестерона.
- Наряду с гонадотропными гормонами синхронизирует созревание фолликула и овуляцию.

Физиологическое действие пролактина у мужчин.

Роль ПРЛ в мужском организме долгое время оставалась неизвестной. Исследования последних лет показали, что ПРЛ является регулятором половой функции у мужчин и определенные уровни ПРЛ требуются для нормальной функции яичек и развития добавочных половых желез, поскольку ПРЛ действует синергически с тестостероном и ЛГ.

Яички, семенные канальцы, простата:

1. Потенцирует действие ЛГ и ФСГ, направленное на восстановление и поддержание сперматогенеза.

2. Увеличивает массу яичек и семенных канальцев, усиливает обменные процессы в яичке.

3. Связывается на клеточных мембранах сперматозоидов, тем самым регулирует физиологические процессы и в первую очередь - подвижность сперматозоидов и их таксис к яйцеклеткам.

4. ПРЛ тормозит образование дигидротестостерона из тестостерона в предстательной железе за счет торможения активности 5α-редуктазы, в результате чего изменяется обмен андрогенов, что приводит к стимуляции секреции предстательной железы по сравнению с ее ростом.

5. В семенных пузырьках выполняет роль ионофора кальция, который запускает метаболические процессы и увеличивает подвижность сперматозоидов после эякуляции.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИИ.

Патологическая гиперпролактинемия – повышение уровня пролактина на фоне того или иного заболевания или приема медикаментов (нейролептики), требующее лечения.

1. Половые и репродуктивные нарушения при гиперпролактинемии (частота):

у женщин
гиперплазия молочных желез 52%
аменорея 70 - 90%
олигоменорея 15 - 20%
ановуляция 5 - 10%
галакторея 70%
гирсутизм 15 - 20%
бесплодие 20 - 60%

у мужчин
снижение или отсутствие либидо и потенции 50 - 85%
бесплодие до 15%
гипогонадизм до 21%
гинекомастия до 23%
галакторея до 8%

2. Метаболические нарушения у женщин и мужчин:

Ожирение (40-60%)

Инсулинорезистентность

Дислипидемия

Остеопения и сопровождающийся болями остеопороз (у трети пациентов)

3. Психоэмоциональные расстройства у женщин и мужчин:

Склонность депрессии, нарушение сна (20-30%)

Астения

Ухудшение памяти

Эмоциональная лабильность

Раздражительность

Тревожность

4. Неврологические нарушения:

Головная боль

Головокружение

Нарушение сна

Снижение памяти

Зрительные нарушения (снижение остроты зрения, ограничение полей зрения, двоение в глазах, слезотечение).

ГАЛАКТОРЕЯ.

Галакторея - это выделение молозива, молока или молокоподобной жидкости из молочных желез. Галакторея является нормой у кормящих женщин и патологией, если развивается у некормящих и небеременных женщин или если продолжается более 5 мес. после прекращения кормления ребенка.

Галакторея может быть одно- или двусторонней. Выраженная галакторея, как правило, свидетельствует о пролактиноме, при этом небольшое количество серозного секрета наблюдается у большинства здоровых женщин, в прошлом имевших беременности.

При повышении уровня пролактина у 50–80 % женщин отмечается галакторея, поэтому определение пролактина должно быть первой диагностической процедурой при галакторее. Кроме того, следует определить уровень ТТГ, поскольку первичный гипотиреоз может проявляться как синдром аменореи-галактореи с гиперплазией гипофиза.

РАЗЛИЧАЮТ НЕСКОЛЬКО СТЕПЕНЕЙ ГАЛАКТОРЕИ:

I степень — единичные капли при пальпации;
II cтепень — обильные капли или струйное выделение при пальпации;
III степень — спонтанное отделение молозива.

Четкая зависимость между величиной гиперпролактинемии и степенью галактореи отсутствует.

У мужчин галакторея встречается достаточно редко (0,5–8%), вероятно это связано с отсутствием предварительной стимуляции грудных желез эстрогенами. Галакторея у мужчин - всегда признак патологического состояния.

ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИЯ И МЕНСТРУАЛЬНАЯ ФУНКЦИЯ.

Выявление гиперпролактинемии у женщин с нарушением менструальной функции отмечается в 30–60% случаев.

Гиперпролактинемия способствует изменению секреции лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, что вызывает различные расстройства в синтезе половых гормонов и функции желтого тела.

Наиболее часто встречающиеся нарушения менструального цикла, ассоциированные с гиперпролактинемией: первичная или вторичная аменорея (отсутствие менструального кровотечения), олиго-/опсоменорея (незначительные, короткие ежемесячные кровотечения), ановуляторные циклы (монофазный менструальный цикл, характеризующийся отсутствием овуляции) и укорочение их лютеиновой фазы.

Характер нарушений менструального цикла напрямую связан со степенью гиперпролактинемии: чем выше уровень пролактина, тем тяжелее нарушение цикла – от регулярного ритма менструаций, до олиго- и аменореи.

Достоверно более высокий уровень пролактина диагностируется при аменорее по сравнению с олигоменореей и регулярным менструальным циклом.

Оценка функционального состояния яичников указывает на то, что у подавляющего большинства больных с гиперпролактинемией (84%) нарушение менструального цикла сопровождается хронической ановуляцией. У остальных 16% диагностируется недостаточность лютеиновой фазы (НЛФ), в основном это пациентки с олигоменореей или сохраненным ритмом менструаций.

У пациенток с гиперпролактинемией в сочетании с первичным гипотиреозом возможна полименорея (это циклически повторяющееся менструальное кровотечение с коротким интервалом не более 21-го дня).

ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИЯ И БЕСПЛОДИЕ У ЖЕНЩИН.

Причины бесплодия при гиперпролактинемии у женщин.

- Гиперпролактинемия оказывает целый ряд негативных влияний на всех уровнях гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы у женщин.

- Гиперпролактинемия подавляет секрецию гонадотропинов, что ведет к снижению секреции половых гормонов.

- Гиперпролактинемия угнетает фолликулогенез.

- Гиперпролактинемия снижает синтез прогестерона, гормона беременности.

- Гиперпролактинемия ведет к преждевременному регрессу желтого тела.

Поскольку гиперпролактинемия ведет к снижению секреции половых гормонов, данное состояние нередко называют гиперпролактинемический гипогонадизм.

ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИЯ И БЕСПЛОДИЕ У МУЖЧИН.

Гиперпролактинемия оказывает негативное влияние на сперматогенез:

а) сперматогенный арест, в результате чего выявляется олигозооспермия (снижение количества подвижных сперматозоидов в эякуляте);

б) нарушение подвижности (астенозооспермия) и качества сперматозоидов – некрозооспермия (наличие большого процента мертвых сперматозоидов), тератозооспермия (повышение количества патологических форм сперматозоидов);

в) развития в тяжелых случаях азооспермии (отсутствие сперматозоидов в эякуляте) за счет подавления секреции гонадотропинов.

По данным тестикулярной биопсии у мужчин с гиперпролактинемией цитология часто сходна с периодом пубертата.

ГИНЕКОМАСТИЯ.

Гинекомастия – это доброкачественное увеличение грудных желез у мужчин, определяется как видимое или прощупываемое увеличение грудной железы.
Размер увеличения может быть различен – от 1 до 10 см – в среднем около 4 см. Внешне увеличенная грудная железа выглядит как женская грудь небольшого размера.

Существуют два основных вида гинекомастии – истинная и ложная.
При гиперпролактинемии встречается истинная гинекомастия, когда увеличение грудной железы у мужчины связано с увеличением объема самой ткани молочной железы.
При ложной гинекомастии (псевдогинекомастия) увеличение объема грудной железы связано с отложением жировой ткани.

ГИНЕКОМАСТИЯ ИМЕЕТ ТРИ СТАДИИ РАЗВИТИЯ:

1. Развивающаяся (пролиферирующая) гинекомастия. Самая начальная стадия, которая длится примерно 4 месяца. Эта стадия является обратимой, т.е. при назначении консервативной терапии увеличенная грудная железа может вернуться к прежним размерам.

2. Промежуточная стадия длится от 4 месяцев до 1 года. В этот период происходит созревание тканей железы. Обратное развитие при этой стадии происходит очень редко.

3. Фиброзная стадия характеризуется появлением в грудной железе зрелой соединительной ткани, отложением жировой ткани вокруг железистой ткани. Обратному развитию железа при такой стадии не подвергается никогда.

Для диагностики гинекомастии необходимо провести УЗИ грудных желез.

УМЕНЬШЕНИЕ ПЛОТНОСТИ КОСТНОЙ ТКАНИ НА ФОНЕ ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИИ.

Длительная некоррегируемая гиперпролактинемия приводит к снижению минеральной плотности костной ткани с развитием остеопении (это состояние, когда костная ткань теряет минеральную плотность и объем) или остеопороза (характеризуется потерей эластичности и прочности костей, истончением и ломкостью, что приводит к тому, что они могут легко ломаться. Остеопороз в переводе означает «разреженная кость»).

Ежегодные потери минеральной плотности костной ткани могут составлять до 3,8% (у здорового человека – 0,3-0,5 % в год).

Пациенты становятся подверженными переломам, в частности, перелому шейки бедра, предплечья и пр. Наиболее частая локализация остеопении – область позвоночника и шейки бедра - по данным денситометрии в 69% случаев.

При сохранении менструального цикла у женщин с гиперпролактинемией и нормальным содержанием эстрогенов плотность костной ткани не изменяется.

ВЛИЯНИЕ ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИИ НА МАССУ ТЕЛА.

Гиперпролактинемия нередко становится причиной повышения аппетита, что приводит к увеличению массы тела. Кроме того, этому состоянию может сопутствовать изменение липидного состава крови с развитием гиперхолестеринемии, повышение уровня липопротеинов очень низкой и низкой плотности и снижение липопротеинов высокой плотности. Это обусловливает повышенный риск развития ишемической болезни сердца и/или артериальной гипертензии и сахарного диабета 2 типа.

По данным неконтролируемых исследований и клинических наблюдений, клозапин и оланзапин повышают риск нарушения толерантности к глюкозе и развития сахарного диабета; роль в возникновении диабета может играть не только ожирение, но и снижение чувствительности к инсулину, наблюдающееся при терапии оланзапином и рисперидоном.
Развитие инсулорезистентности может происходить и независимо от изменения массы тела; зачастую возникновение диабета при приёме антипсихотиков не обусловлено ожирением.

Накопленные к сегодняшнему моменту сведения говорят о том, что пролактин - фактор, регулирующий активность ферментов и транспортных факторов в жировой ткани, являясь тем самым модулятором строения и массы тела. В 68% случаев гиперпролактинемии, независимо от состояния менструального цикла и степени гипогонадизма, повышается индекс массы тела. У около 40-60% пациентов с гиперпролактинемией отмечается различной степени ожирение.

Нормализация уровня пролактина способствует ликвидации причины ожирения - гиперпролактинемии - и способствует профилактике его прогрессирования.

Таким образом, терапия большинством нейролептиков приводит к увеличению массы тела больных (тиопроперазин, хлорпротиксен, сульпирид, клозапин, сультоприд, рисперидон), ещё и вследствие снижения двигательной активности совместно с повышением аппетита. Таким больным доктор снижает дозу лекарственного средства, принимает решение использовать другой нейролептик, назначает физические упражнения и рекомендует употребление низкокалорийных продуктов питания.

Некоторые атипичные антипсихотики, в особенности оланзапин и клозапин, могут вызвать диабетический кетоацидоз и гиперосмолярную кому; возможность диабетического кетоацидоза всегда следует иметь в виду, так как его психические проявления легко спутать с симптомами шизофрении.

ПРОЯВЛЕНИЯ ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИИ У ПОДРОСТКОВ.

У подростков клиника гиперпролактинемии, как правило, включает в себя задержку роста и пубертатного развития, головные боли, первичную аменорею у девочек, очень редко (так же, как и у взрослых мужчин) гинекомастию и галакторею у мальчиков.

Лечение и профилактика гиперпролактинемии.

При назначении нейролептиков доктор, прекрасно осведомлённый о возможности возникновения повышенного уровня пролактина, обращает внимание на состояние пациента с тем, чтобы при появлении признаков гиперпролактинемии провести необходимую коррекцию: снизить дозу нейролептика или перейти на препарат, меньше влияющий на секрецию пролактина. Другой вариант — назначение бромокриптина, амантадина или других препаратов-корректоров.

Для профилактики гиперпролактинемии лечащий врач регулярно расспрашивает пациентов о симптомах, связанных с повышением уровня пролактина, а при назначении рисперидона, амисульприда, сульпирида (как и при назначении типичных антипсихотиков) рекомендует регулярно контролировать уровень пролактина в плазме.