30 июня 2011 г. Агентство США по контролю пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) опубликовало заявление по безопасности вальпроата, целью которого является привлечение внимания специалистов здравоохранения к повышенному риску нарушений когнитивных функций у детей, внутриутробно подвергшихся воздействию вальпроата.
Согласно результатам метаанализа Meador ег аl. (2009), в который были включены данные 4411 женщин, получавших во время беременности карбамазепин, частота больших врожденных аномалий у детей, подвергшихся воздействию этого препарата, составила 4,6% и оказалась достоверно ниже, чем при применении других антиконвульсантов. По данным Регистра беременности Соединенного королевства, общая частота врожденных аномалий при монотерапии данным препаратом во время беременности была равна 2,2%. Частота развития дефектов нервной трубки при лечении беременных карбамазепином составляет от 0,5 до 1%. Дефекты нервной трубки не возникают, если карбамазепин назначается спустя 4 недели после зачатия, т.е. после закрытия нервной трубки. Однако его применение в этот период ассоциируется с другими мальформациями. В ряде исследований был выявлен повышенный риск ротолицевых расщелин при внутриутробном воздействии карбамазепина, причем в одном из них этот риск в 24 раза превышал таковой у населения в целом. В небольшом проспективном исследовании, включавшем 35 женщин, получавших карбамазепин в I триместре, черепно-лицевые дефекты наблюдались у 11% родившихся живыми детей, гипоплазия пальцев/ ногтей - у 26%, отставание в развитии — у 20%. В исследовании Thomas et al., проведенном в индийской популяции, была выявлена повышенная частота (6,3%) дефектов сердца у новорожденных. В то же время, по данным Регистра Соединенного королевства, частота дефектов сердца (0,7%) у детей, подвергшихся внутриутробному воздействию карбамазепина, не отличалась от таковой у населения в целом.
Применение карбамазепина во время беременности ассоциировалось с пониженным весом ребенка при рождении и уменьшением окружности головы.
Карбамазепин может вызывать дефицит витамина К у плода, приводя к развитию кровотечений у новорожденного и нарушению морфологии лица. Кроме того, описаны случаи транзиторной гипербилирубинемии у новорожденных.
В выше упомянутом исследовании NEAD серьезные нежелательные исходы наблюдались у 14% детей, матери которых получали во время беременности карбамазепин. Это исследование также выявило негативное дозозависимое влияние карбамазепина на вербальные функции детей 2-3 лет, подвергшихся его воздействию в пренатальном периоде. Данные других исследований в отношении нейроповеденческой токсичности карбамазепина противоречивы, однако считается, что он не вызывает серьезных нарушений когнитивных функций. В целом риск неблагоприятных исходов беременности, включая отставание в развитии детей, при применении карбамазепина беременными значительно ниже, чем при применении вальпроата.
Следует помнить о том, что у женщин, начавших прием карбамазепина после зачатия, по сравнению с женщинами, принимавшими его ДО беременности, повышен риск развития серьезных побочных реакций (агранулоцитоз, печеночная недостаточность, синдром Стивенса-Джонсона), т. к. риск развития этих эффектов наиболее высок в первые 8 недель лечения.
Безопасность окскарбазепина изучена у беременных плохо. В нескольких исследованиях повышенного риска врожденных аномалий при монотерапии препаратом не выявлено.
Ламотриджин по классификации FDA относится к категории С, т.е. риск, связанный с его применением, оценивается ниже, чем при применении вальпроата и карбамазепина. Тератогенные эффекты ламотриджина были обнаружены в доклинических исследованиях на животных. Данные о тератогенном потенциале ламотриджина у людей достаточно противоречивы. Согласно результатам анализа регистров беременности и других исследований, большие врожденные аномалии наблюдаются у 2,6-З,2% детей, внутриутробно подвергшихся действию этого препарата, что не отличается от частоты врожденных аномалий у населения в целом. Однако,в одном из регистров беременности был показан повышенный риск развития лицевых расщелин под влиянием ламотриджина (0,89% из 564 случаев). Аналогичные результаты были получены и в ряде других исследований.
Анализ регистра беременности Соединенного королевства позволил выявить дозозависимый характер тератогенного эффекта ламотриджина. Повышение риска развития врожденных дефектов наблюдалось при его применении в высоких суточных дозах (выше 200 мг/сут). Однако в Австралийском регистре беременности такая зависимость не наблюдалась. Она также не обнаружена и в регистре производителя Ламиктала при его применении в дозах до 400 мг/сут. Данные о применении у беременных ламотриджина в более высоких дозах были слишком ограничены и не позволили провести анализ. В недавно опубликованном большом когортном исследовании, основанном на данных регистров разных стран, достоверного повышенного риска врожденных аномалий под влиянием внутриутробного воздействия ламотриджина не выявлено. При применении препарата В I триместре (1 019 случаев) большие врожденные аномалии наблюдались у 38 детей (3,7%). По данным Североамериканского регистра риск мальформаций при использовании монотерапии ламотриджином (n = 1441) составил 1,9%. Таким образом, повышение риска развития ротолицевых расщелин под влиянием ламотриджина остается не доказанным.
Ограниченность и противоречивость данных не позволяют сделать окончательного заключения о тератогенном потенциале ламотриджнна, однако он представляется более безопасным, чем вальпроат и карбамазепин. В исследовании NEAD, серьезные нежелательные исходы зарегистрированы у 2% детей, матери которых получали во время беременности ламотриджин, что существенно ниже, чем при применении во время беременности вальпроата (25%) или карбамазепина (14%).
На сегодняшний день не описано акушерских или неонатальных осложнений, связанных с применением во время беременности монотерапии ламотриджином. Сведения о нейроповеденческой токсичности ламотриджина ограничены. В исследовании, проследившем до достижения 1 года 23 ребенка, внутриутробно подвергшихся воздействию препарата, не было выявлено отклонений B развитии. Аналогичные данные получены в другом исследовании с участием 62 детей, наблюдение за которыми проводилось в течение первого года жизни.
У новорожденных, внутриутробно подвергшихся действию ламотриджина, потенциально возможно развитие токсических эффектов, включая кожные сыпи. Повышенный риск их развития связан с тем, что ламотриджин метаболизируется преимущественно путем глюкуронирования - видом метаболизма, который находится у новорожденных в крайне незрелом состоянии.